Comment fonctionne un bactériophage?

À la fin du XXe siècle, il est devenu évident que les bactéries dominent certainement dans la biosphère de la Terre, représentant plus de 90% de sa biomasse. Chaque espèce possède de nombreux types de virus spécialisés. Selon des estimations préliminaires, le nombre d'espèces de bactériophages serait d'environ 1015. Pour comprendre l'ampleur de ce chiffre, nous pouvons dire que si chaque personne sur Terre ouvre un nouveau bactériophage chaque jour, il faudra 30 ans pour les décrire toutes. Ainsi, les bactériophages sont les créatures les moins étudiées de notre biosphère. La plupart des bactériophages connus à ce jour appartiennent à l'ordre des virus à queue Caudovirales. Leurs particules ont une taille de 50 à 200 nm. Une queue de différentes longueurs et formes assure la fixation du virus à la surface de la bactérie hôte, la tête (capside) servant de référentiel pour le génome. L'ADN génomique code pour les protéines structurelles qui forment le "corps" du bactériophage, et pour les protéines permettant la multiplication du phage à l'intérieur de la cellule pendant l'infection. On peut dire qu'un bactériophage est un nano-objet naturel de haute technologie. Par exemple, les queues du phage sont une «seringue moléculaire» qui perce la paroi bactérienne et, tout en se contractant, injecte son ADN dans la cellule.

Fonctionnement du bactériophage Les bactériophages utilisent l'appareil à cellules bactériennes pour la reproduction, en «reprogrammant» celui-ci pour produire de nouvelles copies de virus. La dernière étape de ce processus est la lyse, la destruction des bactéries et la libération de nouveaux bactériophages.

A partir de ce moment, le cycle infectieux commence. Ses étapes ultérieures consistent à passer des mécanismes de l'activité bactérienne au maintien du bactériophage, à multiplier son génome, à construire de nombreuses copies des membranes virales, à y insérer l'ADN du virus et, enfin, à détruire (lyser) la cellule hôte. Chaque étape a de nombreuses nuances qui ont une profonde signification évolutive et environnementale. Après tout, les bactéries et leurs parasites viraux coexistent depuis des centaines de millions, voire des milliards d'années. Et cette lutte pour la survie ne s'est terminée ni par la destruction totale d'organismes unicellulaires, ni par l'acquisition d'une résistance totale aux phages et par la reproduction incontrôlée de bactéries. En plus de la concurrence évolutive constante des mécanismes de défense des bactéries et des attaques des virus, la raison de l'équilibre existant peut être considérée comme le fait que les bactériophages se sont spécialisés dans leur action infectieuse. S'il existe une importante colonie de bactéries, où les prochaines générations de phages trouveront leurs victimes, la destruction des bactéries par les phages lytiques (tuant, dissolvant littéralement - se dissolvant) est rapide et continue. S'il y a peu de victimes potentielles ou si les conditions externes ne sont pas trop propices à la propagation efficace des phages, les phages à cycle de développement lysogène en bénéficieront. Dans ce cas, une fois que l'ADN du phage a été introduit dans la bactérie, il ne déclenche pas immédiatement le mécanisme d'infection, mais existe pour le moment dans la cellule à l'état passif, envahissant souvent le génome bactérien. Dans cet état de prophage, le virus peut exister longtemps, en passant par les cycles de division cellulaire des chromosomes bactériens. Et seulement lorsque la bactérie entre dans un environnement propice à la reproduction, le cycle infectieux de l'infection est activé. De plus, lorsque l'ADN du phage est libéré du chromosome bactérien, les régions voisines du génome bactérien sont souvent capturées et leur contenu peut être transféré à la bactérie suivante que le bactériophage infectera. Ce processus (transduction de gènes) est considéré comme le moyen le plus important de transférer des informations entre procaryotes - organismes sans noyau cellulaire.

Une photographie prise au microscope électronique montre le processus de fixation des bactériophages (T1 coliphages) à la surface des bactéries E. coli.

Toutes ces subtilités moléculaires n'étaient pas connues au cours de la deuxième décennie du vingtième siècle, lorsque «des agents infectieux invisibles détruisant les bactéries» ont été découverts. Mais même sans microscope électronique, à l'aide duquel il était possible d'obtenir des images de bactériophages pour la première fois à la fin des années 1940, il était clair qu'ils étaient capables de détruire des bactéries, y compris des agents pathogènes. Cette propriété a été immédiatement recherchée par la médecine. Les premières tentatives de traitement des phages de la dysenterie, des infections de plaies, du choléra, de la typhoïde et même de la peste ont été effectuées avec une grande précision, et le succès a été plutôt convaincant. Mais après le début de la production de masse et de l'utilisation des préparations de phages, l'euphorie a laissé place à la déception. On sait très peu de choses sur ce que sont les bactériophages, comment les produire, les nettoyer et les appliquer. Il suffit de dire que, selon les résultats d'un test effectué aux États-Unis à la fin des années 1920, les bactériophages proprement dits n'étaient pas retrouvés dans de nombreuses préparations de phages industriels.

Attaque de virus

Problème d'antibiotique

On peut appeler en médecine la deuxième moitié du vingtième siècle «l'ère des antibiotiques». Cependant, le découvreur de la pénicilline, Alexander Fleming, dans son discours au prix Nobel a averti que la résistance des microbes à la pénicilline se produit assez rapidement. Pour le moment, la résistance aux antibiotiques a été compensée par le développement de nouveaux types de médicaments antimicrobiens. Mais depuis les années 1990, il est devenu évident que l’humanité est en train de perdre la «course aux armements» contre les germes. Tout d'abord, l'utilisation incontrôlée d'antibiotiques est coupable, non seulement à des fins médicales, mais aussi à des fins préventives, et non seulement en médecine, mais aussi dans l'agriculture, l'industrie alimentaire et la vie quotidienne. En conséquence, la résistance à ces médicaments a commencé à se développer non seulement chez les bactéries pathogènes, mais également chez les microorganismes les plus courants vivant dans le sol et dans l’eau, ce qui en fait des «agents pathogènes conditionnels». De telles bactéries existent facilement dans les institutions médicales, peuplant la plomberie, les meubles, les équipements médicaux, parfois même des solutions désinfectantes. Chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli, la majorité dans les hôpitaux, elles provoquent des complications graves.

Un bactériophage n'est pas un être vivant, mais un nanomécanisme moléculaire créé par la nature. La queue d'un bactériophage est une seringue qui perce la paroi d'une bactérie et injecte de l'ADN viral, qui est stocké dans la tête (capside) à l'intérieur de la cellule.

Pas étonnant que la communauté médicale tire la sonnette d'alarme. L'année dernière, 2012, Margaret Chan, Directrice générale de l'OMS, a fait une déclaration prédisant la fin de l'ère des antibiotiques et la vulnérabilité de l'humanité aux maladies infectieuses. Cependant, les possibilités pratiques de la chimie combinatoire - les fondements de la science pharmacologique - sont loin d'être épuisées. Une autre chose est que le développement d'antimicrobiens est un processus très coûteux qui n'apporte pas autant de bénéfices que beaucoup d'autres médicaments. Les histoires d'horreur sur les «superbactéries» sont donc plutôt un avertissement, incitant les gens à rechercher des solutions alternatives.

Au service médical

Il semble logique de raviver l'intérêt pour l'utilisation des bactériophages - les ennemis naturels des bactéries - pour traiter les infections. En effet, au cours des décennies de «l'ère des antibiotiques», les bactériophages ont été au service de la science, mais pas de la médecine, mais de la biologie moléculaire fondamentale. Il suffit de mentionner le décodage des «triplets» du code génétique et le processus de recombinaison de l'ADN. De nos jours, on en sait suffisamment sur les bactériophages pour sélectionner raisonnablement les phages appropriés à des fins thérapeutiques.

Les bactériophages présentent de nombreux avantages en tant que médicaments potentiels. Tout d’abord, c’est leur myriade. Bien que modifier l’appareil génétique d’un bactériophage soit également beaucoup plus facile qu’avec une bactérie, et plus encore avec un organisme plus élevé, cela n’est pas nécessaire. Vous pouvez toujours prendre quelque chose de convenable dans la nature. Il s’agit plutôt de sélectionner, de fixer les propriétés requises et de reproduire les bactériophages nécessaires. Ceci peut être comparé à l'élevage de races de chiens - traîneau, garde, chasse, chien de chasse, combat, décoratif ... Tous restent des chiens, mais sont optimisés pour un certain type d'action dont une personne a besoin. Deuxièmement, les bactériophages sont strictement spécifiques, c’est-à-dire qu’ils ne détruisent qu’un certain type de microbes, sans inhiber la microflore humaine normale. Troisièmement, lorsqu'un bactériophage trouve une bactérie qu'il doit détruire, il commence à se multiplier au cours de son cycle de vie. Ainsi, le problème de dosage n’est pas si grave. Quatrièmement, les bactériophages ne causent pas d'effets secondaires. Tous les cas de réactions allergiques lors de l’utilisation de bactériophages à des fins thérapeutiques ont été provoqués soit par des impuretés, dont le médicament n’est pas suffisamment purifié, soit par des toxines libérées lors de la mort en masse des bactéries. Ce dernier phénomène, l'effet "Herxheimer", est souvent observé avec les antibiotiques.

Deux faces de la médaille

Malheureusement, les bactériophages médicaux présentent également de nombreuses carences. Le problème principal provient de la vertu de la grande spécificité des phages. Chaque bactériophage infecte un type de bactérie strictement défini, pas même une espèce taxonomique, mais une série de variétés plus étroites, des souches. Relativement parlant, c'était comme si le chien de garde commençait à aboyer uniquement contre les voyous de deux mètres de haut vêtus d'un imperméable noir, sans toutefois réagir à l'adolescente en short qui pénétrait dans la maison. Par conséquent, pour les préparations actuelles de phages, les cas d'utilisation inefficace sont fréquents. Un médicament fabriqué contre un ensemble spécifique de souches et traitant parfaitement l'amygdalite à streptocoque à Smolensk peut être impuissant contre tous les signes du même mal de gorge à Kemerovo. La maladie est la même, causée par le même microbe, et les souches de streptocoque dans différentes régions se révèlent différentes.


De l'auteur

Puisqu'il existe une myriade de bactériophages dans la nature et qu'ils pénètrent constamment dans le corps humain avec de l'eau, de l'air, des aliments, leur immunité les ignore tout simplement. De plus, il existe une hypothèse sur la symbiose des bactériophages dans l'intestin qui régule la microflore intestinale. Pour obtenir une sorte de réponse immunitaire, il est uniquement possible d’administrer de longues doses de phages dans le corps. Mais de cette façon, vous pouvez être allergique à presque toutes les substances. Enfin, il est très important que les bactériophages soient peu coûteux. Le développement et la production d'un médicament constitué de bactériophages sélectionnés avec précision et de génomes entièrement déchiffrés, cultivés selon les normes biotechnologiques modernes sur certaines souches de bactéries dans des milieux chimiquement purs et hautement purifiés, est bien moins coûteux que pour les antibiotiques complexes modernes. Cela vous permet d'adapter rapidement les médicaments phagothérapeutiques aux modifications apportées aux bactéries pathogènes, ainsi que d'utiliser des bactériophages en médecine vétérinaire, lorsque des médicaments coûteux ne sont pas économiquement justifiés.

Pour une utilisation plus efficace du bactériophage, un diagnostic précis du microbe pathogène est nécessaire, jusqu’à la souche. La méthode de diagnostic la plus courante actuellement - le semis culturel - prend beaucoup de temps et ne fournit pas la précision requise. Des méthodes rapides - typage utilisant la réaction en chaîne de la polymérase ou la spectrométrie de masse - sont introduites lentement en raison du coût élevé des équipements et des exigences plus strictes imposées à la qualification des assistants de laboratoire. Idéalement, la sélection des composants du phage du médicament pourrait être effectuée contre l’infection de chaque patient, mais cela est coûteux et inacceptable en pratique.

Un autre inconvénient important des phages est leur nature biologique. Outre le fait que les bactériophages nécessitent des conditions de stockage et de transport particulières pour maintenir l’infectivité, cette méthode de traitement ouvre la voie à de nombreuses spéculations sur le thème de «l’ADN étranger chez l’homme». Et bien que l'on sache en principe qu'un bactériophage ne peut pas infecter une cellule humaine et y introduire son propre ADN, il n'est pas facile de changer l'opinion publique. Une troisième limitation découle de la nature biologique et d’une taille relativement importante comparée aux médicaments de faible poids moléculaire (les mêmes antibiotiques), le problème de la libération du bactériophage dans le corps. Si une infection microbienne se développe à l'endroit où le bactériophage peut être appliqué directement sous forme de gouttes, de spray ou de lavements - sur la peau, les plaies ouvertes, les brûlures, les muqueuses du nasopharynx, les oreilles, les yeux, le gros intestin - alors il n'y a pas de problèmes.

Mais si l'infection se produit dans les organes internes, la situation est plus compliquée. Des cas de guérison réussie d'infections du rein ou de la rate avec l'administration orale habituelle d'une préparation de bactériophage sont connus. Mais le mécanisme de pénétration de particules de phage relativement grandes (100 nm) de l'estomac dans le sang et dans les organes internes est mal étudié et varie grandement d'un patient à l'autre. Les bactériophages sont également impuissants contre les microbes qui se développent à l'intérieur des cellules, tels que les agents pathogènes de la tuberculose et de la lèpre. Un bactériophage ne peut pas traverser la paroi d'une cellule humaine.

Il convient de noter qu'il ne faut pas s'opposer à l'utilisation de bactériophages et d'antibiotiques à des fins médicales. Avec leur action commune, on observe un renforcement mutuel de l'effet antibactérien. Cela permet, par exemple, de réduire la dose d'antibiotiques à des valeurs ne provoquant pas d'effets secondaires prononcés. En conséquence, le mécanisme de résistance bactérienne aux deux composants du médicament combiné est presque impossible. L’extension de l’arsenal des antimicrobiens donne plus de liberté au choix des méthodes de traitement. Ainsi, le développement scientifiquement prouvé du concept d'utilisation de bactériophages en thérapie antimicrobienne est une direction prometteuse. Les bactériophages ne sont pas une alternative mais une addition et un renforcement dans la lutte contre les infections.

L'article "Bacter Eaters" a été publié dans la revue Popular Mechanics (n ° 10, octobre 2013).

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