Analgésiques modernes: pas de morphine

Toute douleur nécessite une réponse. Mais la douleur est chronique, insupportable, comme chez certains patients cancéreux, peut ne pas répondre aux analgésiques habituels du cabinet médical. Cela nous oblige à prendre des médicaments extrêmement puissants pour leur effet analgésique, des analgésiques opioïdes, tels que la morphine et ses dérivés.

Le découvreur de la morphine était le pharmacologue héréditaire Friedrich Serturner, qui expérimenta dès son plus jeune âge avec enthousiasme dans la famille puis dans le laboratoire du tribunal de Westphalie. L'opium, la mystérieuse potion des contes de «Mille et une nuits», un chimiste du début du XIXe siècle, ne pouvait être ignoré. Soulignant une préparation pure, Serturner l'a testée sur les premiers chiens rencontrés, puis sur lui-même. La substance a plongé tout le monde dans un oubli profond et insensible avec des visions éclatantes et a été nommée morphine en l'honneur du dieu grec du sommeil. L’histoire qui s’en suit est bien connue de tous: de l’usage généralisé et de l’enthousiasme général aux abus et aux restrictions législatives sévères.

Grace a été remplacée par des interdictions pour une bonne raison: les personnes qui sont obligées de prendre des analgésiques opioïdes développent rapidement des effets secondaires graves, souvent dangereux, allant jusqu'à un arrêt complet de la respiration. Il est donc nécessaire d’évaluer soigneusement l’opportunité d’utiliser des opioïdes, de contrôler leur chiffre d’affaires et de réduire considérablement la disponibilité des analgésiques pour ceux qui en ont vraiment besoin. C’est ainsi que se manifeste le caractère «double» des opioïdes, qui trouve son origine dans la biochimie et la physiologie de leur action sur le système nerveux et sur l’organisme tout entier.

Epée à double tranchant

Tous les effets des opioïdes sont associés à une exposition aux récepteurs correspondants des cellules nerveuses. Aujourd'hui, cinq espèces sont connues, les plus étudiées - les récepteurs mu (μ), delta (δ) et kappa (κ), qui se trouvent dans les neurones du cerveau et de la moelle épinière, du tube digestif et de certains autres organes. Tout opioïde interagit avec ses différents types, bien que chacun ait ses propres «favoris». Par exemple, les récepteurs μ sont essentiels pour la morphine elle-même.

Récepteurs opioïdes essentiels
Localisation Les effets

Mu (m)

cerveau (cortex, thalamus, etc.), moelle épinière, neurones sensoriels périphériques, tractus gastro-intestinalanalgésie, euphorie, myosis, affaiblissement de la motilité intestinale, dépendance physique

Delta (δ)

cerveau (pont, amygdale, tubercule optique, etc.), neurones sensoriels périphériquesanalgésie, effet antidépresseur, dépendance physique

Kappa (κ)

cerveau (hypothalamus, clôture, etc.), moelle épinière, neurones sensoriels périphériquesanalgésie, myosis, sédation (effet inhibiteur et hypnotique), dysphorie (état dépressif)

La découverte de récepteurs opioïdes m'a fait me demander quel rôle ils jouent sans préparations de morphine. Ces questions ont conduit à la découverte des enképhalines et des endorphines, les «opioïdes endogènes» qui sont sécrétés par le cerveau lui-même. C'est une sorte de système intégré de protection contre la douleur, les expériences difficiles et les difficultés. Les opioïdes endogènes, ainsi que les exogènes, se lient aux récepteurs des opioïdes et présentent un effet analgésique.

La découverte d’endorphines a provoqué presque l’euphorie: de nombreuses tentatives ont été faites pour obtenir leurs analogues synthétiques, des substances qui resteraient des analgésiques puissants, mais ne seraient pas encombrées d’effets indésirables. Malheureusement, ces recherches ont été infructueuses: soit l'effet analgésique était faible par rapport aux opioïdes externes, soit les effets indésirables étaient trop importants - tous les analogues n'étaient pas meilleurs que la même morphine. Pour comprendre pourquoi cela est arrivé, vous devez comprendre le fonctionnement des récepteurs opioïdes.

Nouveau lien

En se liant à un ligand (endorphine, opiacé ou autre substance similaire), le récepteur µ change de forme, déclenchant une cascade de réactions intracellulaires. Dans le même temps, le récepteur lui-même devient un substrat pour l'action des enzymes protéine kinases, qui modifient (phosphorylent) certains de ses acides aminés. Un tel récepteur modifié se lie à d'autres protéines - les bêta-arrestines. On pense qu'ils sont coupables d'avoir développé des effets secondaires dangereux. Il a été montré que chez des souris génétiquement incapables de produire de la bêta-arrestine, l'introduction de morphine provoquait une analgésie sans dépression respiratoire, digestion et autres effets dangereux.

Mécanisme / Inhibition / Anesthésie L'activation du récepteur des opioïdes sur la membrane neuronale bloque l'entrée des ions calcium dans la cellule et stimule en même temps l'excrétion du potassium. Cela conduit à une hyperpolarisation des charges sur la membrane, inhibant l'excitation d'un neurone.

Les bêta-arrestines sont présentes dans les cellules de tous les tissus de notre corps et sont toujours associées au travail des récepteurs membranaires, activant ou inhibant leur action. Pourquoi cela peut-il entraîner une suppression de la respiration et du péristaltisme, ainsi que d'autres effets désagréables, n'est pas encore connu avec précision. Il n’ya que des hypothèses sur ce point, et toutes ne s’excluent pas, et dans le corps, différentes options sont éventuellement réalisées simultanément.

L'hypothèse la plus populaire (et la plus récente en apparence) suggère que le récepteur, l'opioïde et la bêta-arrestine forment un triple complexe commun. Ce complexe lance une cascade de processus de régulation qui modifient l'activité de gènes et de protéines individuels. Tout d'abord, cela affecte le travail des canaux ioniques qui pompent le potassium hors de la cellule. La perte rapide de potassium provoque une hyperpolarisation de la membrane cellulaire; dans cet état, la cellule n'est pas capable de générer un potentiel d'action et de conduire des impulsions. L'inhibition de tous les processus dans lesquels il est impliqué se produit. Par exemple, un neurone cesse de répondre aux signaux des voies conduisant les impulsions de douleur et bloque finalement la survenue d'un effet de douleur. La cellule est donc impliquée dans l'anesthésie et en même temps, perd de la sensibilité à d'autres signaux, elle crée également des effets secondaires.

Mécanisme / Stimulation / Euphorie L'activation des récepteurs opioïdes dans les neurones du noyau cérébral adjacent entraîne la libération de molécules d'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Cela provoque la sécrétion d'un autre neurotransmetteur, la dopamine, par les cellules voisines, ce qui entraîne une euphorie.

Molécule de la voiture

La percée tant attendue dans la recherche d’une «solution miracle contre la douleur» a été apportée par simulation sur ordinateur. Les scientifiques américains de l'équipe du lauréat du prix Nobel Brian Kobilka ont reçu plus de 3 millions de molécules virtuelles structurellement appropriées pour se lier au récepteur μ. En sélectionnant pas à pas les options les plus prometteuses, les chercheurs ont réduit leur nombre à 2500, puis à 23, et enfin à seulement sept composés présentant la plus forte affinité pour le récepteur μ. Le favori de cette course était la molécule PZM21. Rappelez-vous son nom - peut-être s'agit-il d'une future célébrité d'envergure mondiale.

PZM21 non seulement se lie au récepteur μ mais modifie également sa conformation de sorte que même après la phosphorylation, la bêta-arrestine n’est pas en mesure de le contacter. Cela conduit à un effet thérapeutique positif (anesthésie) et à des effets secondaires tels que dépression respiratoire, diminution de la motilité gastro-intestinale, disparition de la dépendance physique et mentale. Après avoir évalué l’effet de PZM21 sur des animaux de laboratoire, les scientifiques ont découvert que la nouvelle molécule avait un effet analgésique encore plus rapide que la morphine - après 15 minutes contre 30. En même temps, la morphine, comme toujours, conduisait à l’apnée et le PZM21 n’affectait pas le rythme respiratoire.


Candidat numéro un

Un médicament prometteur, la glycéridine (TRV130), selon les créateurs, pourrait même être un meilleur analgésique que la morphine elle-même: son effet analgésique commence quelques minutes après son administration. Aujourd'hui, le TRV130 reste le seul analogue de la morphine testé chez l'homme. Il en est maintenant à la troisième phase des essais cliniques, dont les résultats devraient être connus cette année. Cependant, il ne faut pas être trop optimiste. Premièrement, il existe certaines raisons de suspecter que le TRV130 provoque toujours une dépression respiratoire. Deuxièmement, de nombreux exemples sont connus lorsque des développements tout aussi prometteurs n’aboutissent à rien. Il suffit de rappeler l’histoire de la désomorphine, plus connue sous le nom d’héroïne.

Il est très important que les scientifiques tentent de résoudre le problème du soulagement adéquat de la douleur en procédant de manière complètement différente. Et tandis que certains modélisent et testent de nouvelles molécules, d'autres tentent de "raffiner" les molécules existantes. Cet espoir est donné par la découverte d'un groupe spécial d'opioïdes endogènes, les peptides d'endomorphine courts. Les travaux de l'année dernière ont montré de bonnes perspectives pour obtenir des endomorphines modifiées qui agissent sur les récepteurs μ, déclenchant une analgésie sans effets secondaires.

Bien sûr, il est encore trop tôt pour parler des molécules convoitées. Même Brian Kobilka et ses co-auteurs notent que la PZM21 et les effets qu’elle crée nécessitent des recherches supplémentaires et complètes, ainsi que les «analogues» des endorphines. Il est nécessaire de connaître les transformations métaboliques que la substance subit dans le corps humain, afin de vérifier les effets positifs et l'absence d'effets négatifs. Tout cela prendra plus d'un an. Mais au moins, les scientifiques ont créé une bonne base pour de nouvelles découvertes, et les patients et les médecins ont reçu un nouvel espoir.

L'article «Good Brother Morphine» a été publié dans la revue Popular Mechanics (n ° 5, mai 2017).

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